年11月，为了克服王明的右倾投降主义的错误，在六届六中全会上表《统一战线中的独立自主问题》的讲话。
1942年号召全党开展整风运动，使在思想上、政治上、组织上达到高度的统一，为战胜困难和取得抗日战争的胜利奠定了基础。1943年3月，当选为中央政治局主席、中央书记处主席，以后在历届中央委员会都连续当选为主席直到逝世。抗日战争时期，先后表了《中国革命和中国》、《新民主主义论》、《论联合政府》等重要著作，阐明了中国新民主主义革命的理论、政策和政治、经济、文化纲领，标志着主席思想的成熟。
领导人民解放战争抗日胜利后，主席针对蒋介石企图消灭及其武装力量的现实，提出“针锋相对”的斗争方针。1945年8月，主席亲赴重庆与蒋介石谈判，签订《双十协定》。1946年夏，蒋介石动全面内战。主席分析了双方力量对比，提出了战略上藐视敌人，战术上重视敌人和打败蒋介石的政治方针与军事原则，在粉碎蒋介石全面进攻、重点进攻后立即转入战略反攻。1948年9月～1949年1月，指挥辽沈战役、淮海战役、平津战役三大战役，取得了战略决战的胜利。接着，号召“将革命进行到底”，动渡江战役，命令中国人民解放军进军大西南、大西北，推翻了国民党政府。1949年3月，主持召开七届二中全会，并作重要报告，决定把党的工作重心从农村转向城市，规定了党在全中国胜利以后的各项基本政策。同年6月，表《论人民民主专政》，阐明中华人民共和国政权的性质及其内外政策。9月，主持召开中国人民政治协商会议第一届全体会议，制定并通过了《中国人民政治协商会议共同纲领》，选举产生了中央人民政府，当选为主席。1o月1日，在北京向全世界庄严宣告中华人民共和国成立。
1954年，第一届全国人民代表大会第一次会议通过了由他主持起草的《中华人民共和国宪法》，并选举他为中华人民共和国第一任主席。1956年9月在八届一中全会当选为中央主席。